¿Qué es Cerebrolysin?
Es una preparación péptida obtenida a partir de proteínas purificadas por descomposición enzimática controlada estandarizada de cerebro de cerdo, se compone de oligopéptidos de bajo peso molecular en un 80% y en un 20% de aminoácidos (lisina, arginina, treonina, valina, leucina, etc.) con efectos neuroprotectores y neurotróficos.1 Se ha visto en diferentes estudios clínicos en donde los pacientes han tenido una mejoría después de una lesión cerebral (EVC), volviéndose un tratamiento revolucionario.
Diferentes estudios clínicos y metaanálisis han mostrado resultados favorables para el uso de este tratamiento (CASTA Heiss et al. 2012, CERE-LYSE-I Lang et al. 2013, CARS-1 Muresanu et al. 2016, CARS-2 Guekht 2015, MRI-1, MRI-2, Neurol Sci (2018) 39:629–640 Bornstein NM).
Uno de los metaanálisis más recientes, combina los resultados de nueve ensayos de accidente cerebrovascular isquémico, que evalúan la eficacia de Cerebrolysin en la mejora neurológica durante el período posterior al evento vascular cerebral. Cerebrolysin es una preparación de neuropéptidos administrada por vía parenteral, aprobada para el tratamiento del EVC. Todos los estudios incluidos tenían un diseño prospectivo, aleatorio, doble ciego y controlado con placebo.2
Los pacientes fueron tratados con 30 a 50 ml de Cerebrolysin una vez al día, durante 10 a 21 días, y el tratamiento se inició dentro de las 72 h posteriores al inicio del accidente cerebrovascular isquémico. Para cinco estudios, los datos del análisis original estaban disponibles para el metanálisis (análisis de datos de pacientes individuales); para cuatro estudios, se utilizaron datos agregados. La combinación mediante procedimientos metanalíticos se planificó previamente y los métodos de síntesis se predefinieron en condiciones ciegas. La fecha límite de búsqueda para el presente metanálisis fue el 31 de diciembre de 2016. El tamaño del efecto no paramétrico de Mann-Whitney (MW) para la escala de accidentes cerebrovasculares de los Institutos Nacionales de Salud (NIHSS) el día 30 (o 21), combinando los resultados de nueve estudios aleatorizados y controlados.2
Los ensayos mediante el procedimiento de agrupación de Wei-Lachin (prueba robusta maximin-eficiente), indicaron superioridad de Cerebrolysin en comparación con placebo (PM 0,60, P <0,0001, N = 1879). El número combinado necesario a tratar para los cambios clínicamente relevantes en el NIHSS temprano fue de 7,7 (IC del 95%: 5,2 a 15,0). El análisis ordinal adicional a gran escala de la escala de Rankin modificada en el día 90 en pacientes de moderados a graves dio como resultado PM 0,61 con significación estadística a favor de Cerebrolysin (IC del 95%: 0,52 a 0,69; P = 0,0118, N = 314). Los aspectos de seguridad fueron comparables a los del placebo. Nuestro metanálisis confirma la evidencia previa de que Cerebrolysin tiene un efecto benéfico sobre los déficits neurológicos globales tempranos en pacientes con EVC isquémico agudo.2
El análisis primario de la escala de NIHSS en el día 30 ó (21), basado en 9 estudios clínicos aleatorizados, mostró una superioridad de Cerebrolysin en comparación con placebo (MW 0,60; 95% IC, 0.56 a 0.64).2
Comparación de Cerebrolysin (30ml/ día) en el día 30 (o 21) en población ITT; LOCF (lasr Observation Carried Forward)
Metanálisis de Erm, en el día 90 en pacientes con NIHSS >12 basal. Comparación de Cerebrolysin (30 ml/día) vs placebo en la población ITT; LOCF, (Wei-Lachin pooling procedure (MERT), effect size: Mann-Whitney (MW) )
Los factores de crecimiento son mediadores biológicos esenciales que ocurren naturalmente y promueven el crecimiento celular, la diferenciación, la supervivencia y la función en poblaciones específicas de células nerviosas. El descubrimiento del factor de crecimiento nervioso (NGF) por Rita Levi-Montalcini en la década de 1950 representa un hito importante en los procesos que condujeron a la biología celular moderna. El NGF fue el primer factor de crecimiento identificado, por su acción en la diferenciación morfológica de las células nerviosas derivadas de la cresta neural.3
Los factores tróficos, son familias de polipéptidos clasificados según su similitud aminoacídica y su función. La característica general de estos factores es que cada familia participa en los procesos de migración, crecimiento, diferenciación y sobrevivencia de distintos tipos celulares. Los factores tróficos que regulan dichos procesos en las células nerviosas se denominan factores neurotróficos.
El primer grupo de factores neurotróficos descubierto fue la familia de las neurotrofinas.4
Éstas incluyen el factor de crecimiento neuronal (NGF), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (Barde et al,1982), la neurotrofina 3 (NT-3) (Ernfors et al, 1990), la neurotrofina 4/5 (NT-4/5) (Hallböök et al, 1991).4
Las neurotrofinas median una gama extraordinaria de otras funciones, por ejemplo, pueden promover la supervivencia neuronal o la muerte celular neuronal, dependiendo de las circunstancias, el receptor empleado y si hay formas maduras o proneurotrofinas. En algunos casos, la asociación neurotrofina / receptor promueve la señalización supervivencia, en otros casos, la asociación neurotrofina / receptor promueve la señalización muerte (Rajagopal et al. 2004), y en otros casos, la asociación neurotrofina / receptor termina la actividad de un receptor que señala constitutivamente promuerte (Huang y McNamara 2010; Lee et al. 2002).5
Además, aunque la acción de la neurotrofina a veces se ajusta a la hipótesis neurotrófica original, que predice que las neurotrofinas deben transmitir señales tróficas desde el extremo del axón de forma retrógrada de regreso al soma neuronal, en algunos casos, y particularmente para el BDNF, las neurotrofinas pueden transportarse de manera anterógrada hacia los axones para transportarlas. señales a las células postsinápticas (Altar et al. 1997; Conner et al. 1997; Smith et al. 1997; von Bartheld et al. 1996; Zhou y Rush 1996).5
Varios fragmentos de FNT se han identificado en Cerebrolysin por medio de inmunoensayo (ELISA), que son capaces de estimular las vías de señalización neurotróficas.6
Fragmentos de FNT en Cerebrolysin6
Una de las ventajas que tenemos con este medicamento es que no interfiere con los tratamientos de base y tampoco se han encontrado reacciones adversas graves que interfieran en el resto del manejo; se ha comprobado su eficacia y seguridad junto con el uso de alteplasa y otros medicamentos que se necesitan usar en el abordaje completo.
Los resultados de los pacientes que han sido tratados con este medicamento han sido favorables para reducir sus alteraciones neurológicas y la parte de rehabilitación sea mucho más favorable.
Los mecanismos fisiopatólogicos a los que se dirige Cerebrolysin, pertenecen a 2 categorías:
- Brinda soporte a los procesos de reparación y recuperación endógenos, como consecuencia de una lesión o enfermedad degenerativa.
- Protección contra eventos patológicos por una lesión o enfermedad degenerativa.
Cerebrolysin es una preparación de neuropéptidos que imita la acción de los factores neurotróficos, estos regulan el funcionamientos fisiológico normal, así como supervivencia y regeneración del tejido nervioso después de una lesión.7
Uno de los primeros estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con placebo con 146 pacientes, publicado por Ladurner et al.8
Demostró efectos benéficos de Cerebrolysin (50 ml/día) durante 21 días, en la recuperación motora y cognitiva, especialmente los primeros 14 días.7
Metaánalisis de Cerebrolysin vs placebo; cambios en la escala de NIHSS desde el inicio, en el día 30 (o 21) en la población ITT, LOCF.7
Estos efectos temprano del tratamiento también se demostraron en el estudio de Lang y col.9
Este estudio clínico aleatorizado evaluó la eficacia y seguridad de Cerebrolysin (30 ml/día durante 10 días) en combinación con alteplasa (rt-PA) en 119 pacientes, valorando las puntuaciones de la Escala de Rankin modificada en el día 90, (mRS 0 o 1) en el 53 % de los pacientes en ambos grupos, se demostró una tendencia positiva en la recuperación acelerada en el grupo de Cerebrolysin en los primeros 5 y 10 días.9
En términos de seguridad, no se informaron datos relevantes sobre el tratamiento combinado con alteplasa.9
Efectos de Cerebrolysin vs placebo sobre la recuperación motora y la cognición
A) Cambio en la puntuación media desde el inicio, en la mejora de las funciones motoras según la Sección A1 de la Escala Neurológica Canadiense (SNC), sin déficit de compresión). Las comparaciones de grupos ajustadas al valor inicial son estadísticamente significativas (p <0,05) en los días 3 y 14, el día 7 muestra una tendencia (p <0,10).8
B) Diferencias en la puntuación media entre los grupos de Cerebrolysin vs placebo, a favor de cerebrolysin (p <0,05; prueba de Mantel Haenszel; ITT-OC) en el día 90, indicando que no necesitaban apoyo o solo en ciertas actividades (n= 146).8
Cerebrolysin tiene el potencial de enriquecer el resto del tratamiento farmacológico para un accidente cerebrovascular, puede ser ampliamente utilizado sin restricciones, demostrando una ventana segura y bien tolerada.
Demostrando también, la protección que brinda al tejido cerebral contra la cascada isquémica durante un EVC; los estudios clínicos han demostrado que un inicio temprano (5 hasta el día 21) de Cerebrolysin, permite una rehabilitación temprana más eficiente, logrando un tratamiento integral.
El beneficio clínico tiende a ser mayor en paciente con EVC graves en comparación a los leves, esto probablemente se deba a que la tasa de recuperación de los pacientes con EVC leve como se vio en el estudio de deGraba et al.10 informaron que le 45% de los pacientes con un NIHSS inicial menor o igual a 7 eran funcionalmente normales después de 48 hrs.
En los pacientes afectados con un grado leve, el tratamiento resultó ser más acelerado, sin embargo, debido a una gran variedad de influencias sistémicas y no sistémicas los pacientes recibieron la atención estándar y participaron en un programa de neurorrehabilitación.
Los pacientes continuaron mejorando y hacia el día 90 las diferencias fueron menos pronunciadas.10
Cerebrolysin es seguro y no daña la recuperación y se ha visto una mejoría notable en pacientes con EVC graves.
Referencias:
Skvortsova VI, Stakhoskaya LV, Gubsky LV, Shamalov IV, Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled Study of Cerebrolys in Safety and Efficacy in Treatment of Acute Ischemic Stroke. Stroke 2004; 11.
Bornstein N M, et al. Safety and efficacy of Cerebrolysin in early post-stroke recovery: a meta-analysis of nine randomized clinical trials. Neurological Sciences, 39(4), 629–640, 2017.
Aloe, L. (2004). Rita Levi-Montalcini: the discovery of nerve growth factor and modern neurobiology. Trends in Cell Biology, 14(7), 395–399.
Castillo, Diana & Rivas-Arancibia, Selva. (2011). Interacción entre factores neurotróficos y especies reactivas de oxígeno en los mecanismos de muerte y proliferación celular. ARCHIVOS DE NEUROCIENCIA. 16. 26-32.
Bothwell, M. (2014). NGF, BDNF, NT3, and NT4. Handbook of Experimental Pharmacology, 3–15.
CHEN, Honghui, et al. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis. Neurobiology of aging, 2007, 28. Jg., nr. 8, S. 1148 – 1162.
Michael Brainin (2018) Cerebrolysin: a multi-target drug for recovery after stroke, Expert Review of Neurotherapeutics, 18:8, 681-687.
Ladurner G, Kalvach P, Moessler H. Cerebrolysin study group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transm (Vienna). 2005;112:415–428.
Lang W, Ch S, Poljakovic Z, et al. Lyse study group. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with alteplase (rt-pa) and Cerebrolysin in acute ischaemic hemispheric stroke. Int J Stroke. 2013;8:95–104
DeGraba T, Hallenbeck J, Pettigrew K, et al. Progression in acute stroke: value of the initial NIH stroke scale score on patient stratification in future trials. Stroke. 1999;30:1208–1212.
