En mayo de 2020, a seis meses del inicio de la pandemia por COVID-19, el Ministerio de Salud de Rusia otorgó la autorización preliminar para la comercialización del inhibidor de la RNA polimerasa AVIFAVIR* (FAVIPIRAVIR), para el tratamiento de pacientes con COVID-19.
El FAVIPIRAVIR es la molécula precursora investigada inicialmente para el tratamiento de la influenza. De acuerdo con las características de esta molécula también ha sido probada para el tratamiento de la enfermedad causada por SARS-CoV-2, mostrando disminución de la sintomatología presentada desde el cuarto día de haber iniciado el tratamiento, además de mostrar que en el 62.5% de los pacientes se resolvió la infección con adecuada seguridad y buena tolerancia.
El Favipiravir fue resintetizado en Rusia por la empresa Russian Direct Investment Found y ChemRar Group bajo el nombre de Avifavir.
Se realizaron pruebas preclínicas de manera exitosa y posteriormente se inició un ensayo clínico de fase II/III donde se incluyeron 60 pacientes.
¿Qué es AVIFAVIR* (Favipiravir)?
AVIFAVIR* es un profármaco biodisponible por vía oral que se metaboliza en las células a favipiravir ribosil trifosfafo e inhibe selectivamente la ARN polimersa dependiendo de ARN involucrado en la replicación viral a través de una combinación en cadena, ralentizando la síntesis de ARN y mutagénesis del virus.
Favipiravir fue introducido al mercado en Japón y comercializado bajo el nombre de Avigan y en China es conocido como Favilavir. Este medicamento es utilizado como la segunda línea de tratamiento en brotes nuevos de influenza o brotes reemergentes.
A inicio de 2020 se informó que tiene actividad antiviral en células Vero E6 (EC50, 61, 88 μM CC> 400 μM, SI> 6,46) y proporciona un aclaramiento viral más corto en pacientes con diagnóstico de COVID-19.
Un estudio de tipo no aleatorizado realizado en China demostró una media de tiempo de eliminación viral de 4 días utilizando Favipiravir en comparación de un período de 11 días utilizando lopinavir/ritonavir (p <0,0001).
Por otra parte, también se desarrolló un ensayo clínico adaptativo, multicéntrico, abierto aleatorizado de fase II/III con AVIFAVIR* comparándolo con el tratamiento estándar de atención (SOC) a los pacientes hospitalizados con diagnóstico de neumonía moderada causada por COVID-19.
El diseño del estudio se basó en las recomendaciones del plan de la OMS R&D Blueprint; la etapa piloto del estudio se llevó a cabo durante los meses de abril y mayo de 2020. Participaron 6 clínicas rusas ubicadas en Moscú, Smolensk y Nizhniy Novgorod. El Comité Independiente de Monitoreo de Datos (IDMC) revisó los resultados del análisis.
Los pacientes fueron aleatorizados en tres grupos:
Grupo 1 (1600/600mg): Recibió tratamiento con AVIFAVIR* dosis 1600 mg BID el día 1, seguido de 600 mg BID del día 2 al día14.
Grupo 2 (1800/800mg): Recibió tratamiento con AVIFAVIR* dosis 1800 mg BID el día 1, seguido de 800 mg BID del día 2 al día 12.
Grupo 3 (SOC): Recibió el tratamiento estándar de atención de acuerdo con las guías rusas para el tratamiento de COVID-19.
Durante el estudio se permitió utilizar un tratamiento sintomático a los pacientes de todos los grupos, sin embargo a los dos grupos que utilizaron AVIFAVIR* no se les administro ningún otro antiviral o medicamento.
El objetivo durante la etapa piloto del estudio fue evaluar de manera preliminar la eficacia y seguridad de AVIFAVIR* y así poder seleccionar el régimen de dosificación óptimo para continuar con la fase III que representa la parte fundamental para este estudio.
El criterio principal para poder evaluar la eficacia del medicamento fue la eliminación de SARS-CoV-2 para el día 10 de haber iniciado el tratamiento con AVIFAVIR* comprobándose mediante pruebas PCR con resultados negativos realizadas con un intervalo de al menos 24 horas entre ellas.
La evaluación del estudio incluyó:
- Toma de signos vitales diarios, SpO2 y valoración con la Escala Ordinal de Mejora Clínica de la OMS (OMS-OSCI).
- Realización de pruebas PCR al inicio del estudio y en los días 5, 10 y 15 para detectar la presencia de SARS-CoV-2 en muestras nasofaríngeas y orofaríngeas.
- Tomografía computarizada de tórax (TC) al inicio del estudio y al día 15.
- Examen físico, hemograma completo, bioquímica sanguínea, Proteína C reactiva y análisis de orina.
- Electrocardiograma al inicio del estudio y en los días 5, 10 y 15.
Se dio seguimiento a los pacientes durante 29 días acudiendo a visitas de valoración el día 22 y día 29 del tratamiento.
Ambos regímenes de dosificación de AVIFAVIR* demostraron una respuesta virológica similar. Al día 5 de tratamiento con AVIFAVIR* se identificó aclaramiento viral en 25 de 40 pacientes (62.5%) en cambio con tratamiento SOC hubo aclaramiento viral en 6 de 20 pacientes (30%) (p = 0,018). Para el día 10 de tratamiento con AVIFAVIR* el aclaramiento viral se identificó en 37 de 40 pacientes (92,5%) (Figura1) y con tratamiento SOC hubo aclaramiento viral en 16 de 20 pacientes (80,0%) (p = 0,155). Por lo tanto, se logró el número requerido de pacientes con respuesta favorable para demostrar la efectividad del medicamento.
La media del tiempo hasta la normalización de la temperatura corporal (<37ºC) fue de 2 días (IQR 1-3) en los grupos de AVIFAVIR* y de 4 días (IQR 1-8) en el grupo SOC (P=0.007) (Figura 1 B).
Para el día 15 de tratamiento con AVIFAVIR* las TC de tórax mejoraron en 36 de 40 pacientes (90,0%) y con tratamiento SOC mejoraron 16 de 20 pacientes (80,0%) (p=0,283).
Conclusión
AVIFAVIR* demostró una rápida respuesta antiviral contra el SARS-CoV-2. La proporción de pacientes que alcanzaron una PCR negativa el día 5 de tratamiento con ambos regímenes de dosificación de AVIFAVIR* fue dos veces mayor que en el grupo de control (p <0,05). La media de la dosis de carga de AVIFAVIR* administrada a los pacientes que respondieron favorablemente fue de 43,9 mg / kg (IQR 40,0 a 47,1) y la dosis de carga para los que tuvieron PCR positiva el día 5 fue de 39,1 mg / kg (IQR 35,6 a 43,9).
No surgieron nuevos problemas de seguridad relacionados con AVIFAVIR* ya que las reacciones adversas que se presentaron fueron de intensidad leve a moderada y consistentes con las reacciones adversas previamente notificadas en las especificaciones para AVIGAN (Faviparivir).
No se observó aumento de la toxicidad en los pacientes que recibieron dosis más altas de AVIFAVIR*. Con base a esta observación durante la etapa de fase III se decidió introducir un régimen de dosificación de AVIFAVIR* basado en el peso del paciente con la dosis de carga objetivo de ≥44 mg / kg y duración del tratamiento de hasta 10 días.
Los efectos clínicos de AVIFAVIR* continuarán estudiándose en la etapa fase III del estudio. Los datos mostrados en la prueba piloto demostraron un alto potencial del fármaco en pacientes moderadamente enfermos. También sugiere que la administración de AVIFAVIR* a pacientes con signos de dificultad respiratoria y tormenta de citocinas debe considerarse solo como una parte de la terapia combinada que también incluye agentes antiinflamatorios con eficacia probada contra COVID-19.
Con base en los resultados provisionales del ensayo clínico de fase II/III, el Ministerio de Salud de Rusia otorgó una autorización de uso y comercialización condicional a AVIFAVIR*, lo que lo convierte en el único fármaco oral aprobado para el tratamiento del COVID-19 moderado hasta la fecha.
El último dato relevante es el otorgamiento de registro definitivo como tratamiento para la enfermedad COVID-19 moderada, el registro cuenta con vigencia hasta el 6 de noviembre del 2025.
Referencias:
Ivashchenko AA, Dmitriev KA, Vostokova NV, Azarova VN, Blinow AA, Egorova AN, Gordeev IG, Ilin AP, Karapetian RN, Kravchenko DV, Lomakin NV, Merkulova EA, Papazova NA, Pavlikova EP, Savchuk NP, Simakina EN, Sitdekov TA, Smolyarchuk EA, Tikhomolova EG, Yakubova EV, Ivachtchenko AV. AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis. 2020 Aug 9:ciaa1176. doi: 10.1093/cid/ciaa1176.
